דה סנטיס, שמתמודד על מועמדות המפלגה הרפובליקנית לנשיאות, נחקר על ידי עיתונאי "טיים" על חקיקה אנטי-להטב"ק אותה הוא חתום עליה, כולל החוק "אל תגידו הומו" האוסר על הוראה בנושאי נטייה מינית וזהות מגדרית בבתי הספר הציבוריים.
כשנשאל מה יעשה אם אחד מילדיו יהיה הומו או טרנסג'נדר, דהסנטיס ענה: "ילדים צריכים להיות ילדים – לא צריכה להיות אג'נדה. לא הרגשתי שיש אג'נדה כשהייתי ילד".
דהסנטיס גם התנגד לטיפול לטרנסים, ואמר שהוא צריך להיעשות רק כאשר הילד מבוגר מספיק כדי לקבל החלטות בעצמו.
התבטאויותיו של דהסנטיס עוררו ביקורת מצד ארגוני זכויות להטב"ק, שטענו שהוא מחזק את האווירה ההומופובית בפלורידה.